Η πρώτη στον κόσμο γονιδιακή θεραπεία με κύτταρα δότη δείχνει πολλά υποσχόμενη

Μια γυναίκα και δύο άνδρες με σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα εμφάνισαν ύφεση μετά από θεραπεία με βιομηχανοποιημένα και τροποποιημένα με την τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR ανοσοποιητικά κύτταρα. Οι τρεις ασθενείς από την Κίνα είναι τα πρώτα άτομα με αυτοάνοσες παθήσεις που λαμβάνουν τροποποιημένα ανοσοκύτταρα τα οποία δημιουργήθηκαν από κύτταρα δότη και όχι από κύτταρα που συλλέχθηκαν από το σώμα του ασθενούς. Η πρόοδος αυτή αποτελεί το πρώτο βήμα προς τη μαζική παραγωγή τέτοιων θεραπειών.

Ένας από τους ασθενείς, ένας 57χρονος άνδρας από τη Σαγκάη, πάσχει από συστηματική σκλήρυνση, η οποία επηρεάζει τον συνδετικό ιστό και μπορεί να οδηγήσει σε δυσκαμψία του δέρματος και βλάβη των οργάνων. Τρεις ημέρες μετά τη λήψη της θεραπείας, ο άνδρας ένιωσε το δέρμα του να χαλαρώνει και άρχισε να κινεί τα δάχτυλά του και να ανοίγει ξανά το στόμα του. Δύο εβδομάδες αργότερα, επέστρεψε στη δουλειά του. Περισσότερο από ένα χρόνο μετά τη θεραπεία, ο ασθενής δηλώνει ότι αισθάνεται πολύ καλά.

Τα τροποποιημένα ανοσοποιητικά κύτταρα, που ονομάζονται Τ–κύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) έχουν αποδειχτεί πολλά υποσχόμενα για τη θεραπεία καρκίνων του αίματος, αυτοάνοσων παθήσεων όπως ο λύκος και η σκλήρυνση κατά πλάκας. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι ερευνητές άρχισαν να αναπτύσσουν θεραπείες CAR T από ανοσοποιητικά κύτταρα δοτών. Εάν επιτύχουν, θα επιτρέψουν στις φαρμακευτικές εταιρείες να κλιμακώσουν την παραγωγή, μειώνοντας ενδεχομένως το κόστος και τους χρόνους παραγωγής. Αντί για ένα άτομο, θα μπορούσαν να παραχθούν θεραπείες για περισσότερα από εκατό άτομα από τα κύτταρα ενός δότη, δήλωσε ο Lin Xin, ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο Tsinghua στο Πεκίνο.

Αυτοάνοσα νοσήματα

Πάνω από έξι μήνες μετά τη λήψη της θεραπείας, οι λήπτες παρέμειναν σε ύφεση. Άλλα 24 άτομα έλαβαν κύτταρα που προέρχονταν από δότη και ένα ελαφρώς τροποποιημένο προϊόν, είπε ο Xu, προσθέτοντας ότι τα αποτελέσματα ήταν σε μεγάλο βαθμό θετικά.

«Τα κλινικά αποτελέσματα είναι εκπληκτικά», δήλωσε ο Lin, ο οποίος ηγείται μιας ξεχωριστής κλινικής δοκιμής χρησιμοποιώντας κύτταρα CAR T που προέρχονται από δότη για τη θεραπεία του λύκου.

Τα ευρήματα θα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε πολύ περισσότερα άτομα προτού οι ερευνητές καταλήξουν σε συμπεράσματα σχετικά με την ευρεία εφαρμογή της, δήλωσε η Κριστίνα Μπέργκμαν, ρευματολόγος στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Erlangen στη Γερμανία.

Περισσότερες από 80 αυτοάνοσες ασθένειες συνδέονται με δυσλειτουργικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η θεραπεία με CAR-T-κύτταρα περιλαμβάνει την εξαγωγή ανοσοκυττάρων γνωστών ως Τ-λεμφοκυττάρων από το άτομο που υποβάλλεται σε θεραπεία. Τα κύτταρα περιέχουν πρωτεΐνες CAR που στοχεύουν τα Β κύτταρα και στη συνέχεια εγχέονται εκ νέου στο σώμα του ατόμου.

Η διαδικασία για τη δημιουργία κυττάρων CAR T από ανοσοκύτταρα δότη είναι παρόμοια. Ο Xu και οι συνάδελφοί του εξήγαγαν Τ κύτταρα από μια 21χρονη γυναίκα και τα εμπλούτισαν με CAR που αναγνωρίζουν το CD19, έναν υποδοχέα που βρίσκεται στην επιφάνεια των Β κυττάρων. Χρησιμοποίησαν το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR–Cas9 για να εξαλείψουν πέντε γονίδια στα Τ κύτταρα, προκειμένου να αποτρέψουν τα μοσχευμένα κύτταρα να επιτεθούν στο σώμα του ξενιστή και το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή να επιτεθεί στα κύτταρα του δότη.

Το πρώτο άτομο, μια 42χρονη γυναίκα με έναν τύπο αυτοάνοσης μυοπάθειας, έλαβε τη θεραπεία τον Μάιο του 2023. Ο 57χρονος άνδρας από τη Σαγκάη και ένας άλλος άνδρας ηλικίας 45 ετών έπασχαν από μια επιθετική μορφή σκλήρυνσης και ξεκίνησαν τη νέα θεραπεία τον Ιούνιο και τον Αύγουστο του 2023 αντίστοιχα.

Μόλις τα κύτταρα CAR T εγχυθήκαν στους ξενιστές, άρχισαν να λειτουργούν. Πολλαπλασιάστηκαν και στόχευσαν και κατέστρεψαν όλα τα Β κύτταρα — συμπεριλαμβανομένων των παθογόνων κυττάρων που συνδέονται με τις αυτοάνοσες παθήσεις. Τα βιομηχανικά Τ κύτταρα επιβίωσαν για εβδομάδες στους δέκτες πριν εξαφανιστούν σε μεγάλο βαθμό. Παρόμοια απόκριση παρατηρήθηκε σε άτομα με αυτοάνοσες παθήσεις που έλαβαν CAR T κύτταρα τα οποία προέρχονταν από τα δικά τους κύτταρα.

«Πλήρης ύφεση»

Δύο μήνες μετά τη θεραπεία, οι ερευνητές λένε ότι η γυναίκα εμφάνισε πλήρη ύφεση. Ωστόσο, ο Ντάνειλ Μπέικερ, ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια στη Φιλαδέλφεια, δήλωσε συγκρατημένα αισιόδοξος. Παρόλο που η γυναίκα παρουσίασε σαφή κλινική βελτίωση, δεν είναι σίγουρος ότι πρόκειται για πλήρη ύφεση, δεδομένου του σύντομου χρόνου αξιολόγησης. Οι δύο άνδρες είδαν επίσης βελτίωση στα συμπτώματά τους – συμπεριλαμβανομένης της αναστροφής του σχηματισμού ουλώδους ιστού – και μείωση των επιπέδων αυτοαντισωμάτων.

Κανένα από τα άτομα δεν παρουσίασε ακραία φλεγμονώδη αντίδραση γνωστή ως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, η οποία έχει παρατηρηθεί σε ορισμένα άτομα με καρκίνο που έχουν λάβει θεραπεία με CAR-T. Τώρα, οι ερευνητές θέλουν να δουν αν το σώμα του ξενιστή απορρίψει το μόσχευμα με την πάροδο του χρόνου. Μια βασική ανησυχία για την ασφάλεια που παρατηρείται σε ορισμένα άτομα που έχουν λάβει θεραπεία με CAR-T-κύτταρα για την αντιμετώπιση του καρκίνου είναι η εμφάνιση νέων όγκων, αν και οι ερευνητές εξακολουθούν να διερευνούν εάν αυτό συνδέεται με τη συγκεκριμένη θεραπεία.

Τα ευρήματα της κλινικής δοκιμής δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό «Cell».

ΠΗΓΗ: Nature