Νεότερα δεδομένα για τον μεταστατικό καρκίνο του ενδομητρίου – Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας
Ο καρκίνος του ενδομητρίου αποτελεί την 6η πιο συχνή κακοήθεια στις γυναίκες και ευθύνεται για 97.700 θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο. Τόσο η επίπτωση όσο και η θνητότητα αυξάνονται τα τελευταία έτη. Η τοπική νόσος είναι ιάσιμη με χειρουργική επέμβαση με 96% των ασθενών να είναι εν ζωή στη πενταετία. Ωστόσο στη μεταστατική νόσο το ποσοστό αυτό της πενταετούς επιβίωσης πέφτει μόλις στο 20%. Έως τώρα η καθιερωμένη θεραπεία πρώτης γραμμής για το μεταστατικό καρκίνωμα του ενδομητρίου είναι η χημειοθεραπεία με το συνδυασμό καρβοπλατίνας και πακλιταξέλης.
Ωστόσο πρόσφατα η ανοσοθεραπεία άλλαξε ριζικά το θεραπευτικό τοπίο στο μεταστατικό καρκίνωμα του ενδομητρίου αυξάνοντας το ποσοστό επιβίωσης. Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Αγγελική Ανδρικοπούλου, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος, Καθηγήτρια Επιδημιολογίας και Προληπτικής Ιατρικής), Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) αναφέρουν ότι αρχικά γίνεται έλεγχος για δείκτες που συμπεριλαμβάνουν την έκφραση του HER2 υποδοχέα (ιδιαίτερα στον ορώδη ιστολογικό τύπο) και την μικροδορυφορική αστάθεια (MSI). Η ύπαρξη μικροδορυφορικής αστάθειας (dMMR) αφορά το 30% των καρκίνων του ενδομητρίου ενώ η θετικότητα του HER2 συναντάται έως και στο 30% των ορωδών καρκινωμάτων του ενδομητρίου.
Η ανοσοθεραπεία έχει ενταχθεί πλέον στην 1η γραμμή θεραπείας σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Συγκεκριμένα, η ανοσοθεραπεία με ντοσταρλιμάμπη μείωσε τον κίνδυνο για υποτροπή κατά 72% και την πιθανότητα θανάτου κατά 68% όταν συνδυάζεται με την ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου με μικροδορυφορική αστάθεια (dMMR) σύμφωνα με τη μελέτη RUBY. Ακόμη και στο συνολικό πληθυσμό η ανοσοθεραπεία με ντοσταρλιμάμπη προσέφερε 31% μείωση του κινδύνου θανάτου και αύξησε σημαντικά τη μέση συνολική επιβίωση.
Αντίστοιχα και η ανοσοθεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη έχει δείξει όφελος σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως παρουσίας μικροδορυφορικής αστάθειας καθώς μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής κατά 70% στους dMMR ασθενείς και κατά 46% στους ασθενείς χωρίς μικροδορυφορική αστάθεια (pMMR). Δεδομένα και για τη συνολική επιβίωση έχουμε πλέον που ανακοινώθηκαν στο Society of Gynecologic Oncology (SGO) 2024 Annual Meeting φέτος. Με βάση αυτά η προσθήκη της πεμπρολιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία έχει δείξει όφελος και ως προς τη συνολική επιβίωση.
Ως εκ τούτου, η ανοσοθεραπεία με πεμπρολιζουμαμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εγκρίθηκε τον Ιούνιο του 2024 από τον FDA στον συνολικό πληθυσμό ανεξαρτήτως μικροδορυφορικής αστάθειας. Πολλές είναι οι εξελίξεις και για το ορώδες καρκίνωμα του ενδομητρίου το οποίο σε ένα μεγάλο ποσοστό (30%) υπερεκφράζει τον υποδοχέα HER2. Στην πρώτη γραμμή θεραπείας η προσθήκη του μονοκλωνικού αντισώματος τραστουζουμάμπη στην καθιερωμένη χημειοθεραπεία με πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη διπλασίασε το διάστημα χωρίς υποτροπή της νόσου και μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου κατά 40% στους ασθενείς με προχωρημένα στάδια νόσου III/IV που λαμβάνουν πρώτη γραμμή θεραπείας. Επίσης, οι ασθενείς αυτοί διαθέτουν πλέον και μία ακόμη πολύ αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή στην υποτροπή τους. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που υποτροπιάζουν με καρκίνο του ενδομητρίου που εκφράζει τον υποδοχέα HER2, δηλαδή παρουσιάζει έκφραση στην ανοσοϊστοχημεία του HER2 υποδοχέα 2+ ή 3+ έχουν όφελος από την θεραπεία με το σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη.
Στην μελέτη DESTINY-PanTumor02 to 85% των ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου και έκφραση του HER2 υποδοχέα 3+ ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη ακόμη και αν ήταν βαριά προθεραπευμένοι. Ακόμη και από τους ασθενείς με HER2 2+ έκφραση σχεδόν οι μισοί (47%) ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Συνεπώς παρατηρούμε πως ο έλεγχος για το μοριακό προφίλ των όγκων αυτών μπορεί να μας δώσει πολλές θεραπευτικές επιλογές. Αυτή η προσέγγιση υποστηρίζεται και από μελέτες που δημοσιεύτηκαν στο Αμερικάνικο Συνέδριο Ογκολογίας στο Σικάγο των ΗΠΑ (ASCO) 2024. Στο συνέδριο ανακοινώθηκε μία μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου με θετική έκφραση ορμονικών υποδοχέων. Γνωρίζουμε ότι στη μεταστατική νόσο των ασθενών αυτών έχει θέση η ορμονοθεραπεία.
Ο συνδυασμός του ανταγωνιστή οιστρογονικών υποδοχέων φουλβεστράντη με τον αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών (CDK) 4 και 6 αμπεμασικλίμπη έδειξε ανταπόκριση στο 44% των ασθενών με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς και μία μέση διάρκεια ανταπόκρισης άνω του έτους παρόλο που μεγάλο ποσοστό των ασθενών αυτών είχε ήδη λάβει ορμονοθεραπεία (33%). Μία άλλη ενδιαφέρουσα μελέτη εν εξελίξει είναι αυτή σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του ενδομητρίου και μετάλλαξη στο γονίδιο PIK3CA. Ο συνδυασμός του PI3K αναστολέα αλπελισίμπη και της φουλβεστράντης μελετάται σε ασθενείς με προχωρημένο (σταδίου III/IV) καρκίνο του ενδομητρίου που εκφράζει ορμονικούς υποδοχείς και φέρει PIK3CA μετάλλαξη. Εκτός από την ύπαρξη ορμονικών υποδοχέων ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με καρκίνωμα του ενδομητρίου φέρουν σωματικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2 (~4%). Στο ASCO 2024 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης DUO-E βάσει της ύπαρξης ή απουσίας BRCA μετάλλαξης.
Στην μελέτη DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 εξετάσθηκε το όφελος από την προσθήκη του αναστολέα των PARP πρωτεϊνών ολαπαρίμπη σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία με ντουρβαλουμάμπη ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με προχωρημένο ή υποτροπιάζον καρκίνωμα του ενδομητρίου μετά από χημειοθεραπεία με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Ο συνδυασμός της ολαπαρίμπης με ντουρβαλουμάμπη ως θεραπεία συντήρησης μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής κατά 45%. Όπως παρουσιάστηκε στο ASCO 2024 όφελος ως προς το διάστημα χωρίς υποτροπή είχαν όλες οι υποκατηγορίες ασθενών ανεξαρτήτως BRCA μετάλλαξης καθώς ακόμη και στους ασθενείς που δεν έφεραν BRCA μετάλλαξη η προσθήκη της ολαπαρίμπης στην ανοσοθεραπεία με ντουρβαλουμάμπη μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής κατά 43%.
Τέλος, μία ακόμα πολλά υποσχόμενη πρόσφατη θεραπευτική επιλογή είναι αυτή της θεραπείας συντήρησης με τον αναστολέα της πυρηνικής πρωτεΐνης XPO1 σελινεξόρη, η οποία έχει ως ρόλο να εξάγει πρωτεΐνες από τον πυρήνα των κυττάρων στο κυτταρόπλασμα. Το νέο αυτό αντικαρκινικό φάρμακο που χρησιμοποιείται ήδη ευρέως στο πολλαπλούν μυέλωμα, χορηγήθηκε ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα του ενδομητρίου σταδίου IV που είχαν λάβει χημειοθεραπεία με ταξάνη και πλατίνα και είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία στη μελέτη φάσης III ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO.
Αν και η θεραπεία δεν έδειξε όφελος στο συνολικό πληθυσμό, στους ασθενείς που δεν είχαν TP53 μετάλλαξη η θεραπεία συντήρησης με σελινεξόρη πενταπλασίασε το διάστημα ελεύθερο υποτροπής νόσου και μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής κατά 59%. Ειδικά οι ασθενείς χωρίς μετάλλαξη του γονιδίου TP53 και με απουσία μικροδορυφορικής αστάθειας (pMMR) είναι οι ασθενείς αυτοί που ωφελούνται περισσότερο από τη θεραπεία. Συμπερασματικά, η θεραπευτική του μεταστατικού καρκίνου του ενδομητρίου έχει γίνει πλέον πιο εξατομικευμένη. Απαιτείται ένας εκτενής μοριακός έλεγχος για παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας (dMMR), μετάλλαξη στο TP53, έκφραση του HER2 υποδοχέα και ορμονικών υποδοχέων αλλά και άλλους προγνωστικούς και προβλεπτικούς δείκτες που θα μας κατευθύνουν στη βέλτιστη επιλογή θεραπείας.
