Γιατροί στις Ηνωμένες Πολιτείες πραγματοποίησαν μια ιατρική πρωτιά, χορηγώντας για πρώτη φορά σε βρέφος με σπάνια και σοβαρή γενετική πάθηση μια εξατομικευμένη θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας. Ο μικρός Κέι Τζέι έλαβε μια πρωτοποριακή θεραπεία βασισμένη στην τεχνολογία CRISPR — το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας που χάρισε στους εφευρέτες του το Νόμπελ Χημείας το 2020. Σύμφωνα με τους θεράποντες ιατρούς, ύστερα από τρεις δόσεις το τελευταίο διάστημα, το βρέφος, που είναι πλέον 9,5 μηνών, αναπτύσσεται φυσιολογικά
«Θέλουμε κάθε ασθενής να έχει τη δυνατότητα να έχει τα ίδια αποτελέσματα που είδαμε με αυτόν τον πρώτο ασθενή», δήλωσε ο Δρ. Κίραν Μουσουνούρου, εξειδικευμένος στη γονιδιακή θεραπεία στο Perelman School of Medicine του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια.
«Η υπόσχεση της γονιδιακής θεραπείας, για την οποία ακούμε εδώ και δεκαετίες, γίνεται πραγματικότητα και πρόκειται να αλλάξει ριζικά τον τρόπο που προσεγγίζουμε την ιατρική» τόνισε.
Ο Μουσουνούρου είναι συν-συγγραφέας νέας μελέτης που περιγράφει αναλυτικά τη διαδικασία και δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό «The New England Journal of Medicine». Τα ευρήματα παρουσιάστηκαν επίσης αυτή την εβδομάδα στη Νέα Ορλεάνη, στο πλαίσιο της ετήσιας συνάντησης της Αμερικανικής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας (American Society of Gene & Cell Therapy).
Ο Κέι Τζέι, το βρέφος που έλαβε τη θεραπεία, γεννήθηκε με σοβαρή ανεπάρκεια φωσφορικής συνθετάσης καρβαμοϋλίου 1 (CPS1). Η κληρονομική αυτή πάθηση εκτιμάται ότι προσβάλλει 1 στους 1,3 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η ασθένεια κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, που σημαίνει ότι για να αναπτύξει την ασθένεια ένα άτομο θα πρέπει να κληρονομήσει δύο μεταλλαγμένα αντίγραφα του γονιδίου — ένα από κάθε γονέα.
Η πάθηση οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο CPS1 που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη την οποία χρησιμοποιεί το ήπαρ για την επεξεργασία αζωτούχων ενώσεων στο αίμα. Αυτό το άζωτο, που παράγεται καθώς το σώμα διασπά τις πρωτεΐνες, πρέπει να μετατραπεί σε ουρία και να αποβληθεί μέσω των ούρων. Όταν όμως το γονίδιο CPS1 φέρει τη μετάλλαξη, το αμμωνιακό άζωτο συσσωρεύεται στον οργανισμό και προκαλεί βλάβες, κυρίως στον εγκέφαλο.
Η βαρύτητα της ανεπάρκειας CPS1 εξαρτάται από το αν το άτομο παράγει καθόλου ή μόνο μερικώς το συγκεκριμένο ένζυμο. Στις περιπτώσεις όπου το ένζυμο απουσιάζει πλήρως —όπως στην περίπτωση του Κέι Τζέι— η ασθένεια εκδηλώνεται στη σοβαρότερη μορφή της. Τα συμπτώματα εμφανίζονται λίγο μετά τη γέννηση και περιλαμβάνουν υπερβολική υπνηλία, ακανόνιστο ρυθμό αναπνοής, άρνηση σίτισης, εμετούς, ασυνήθιστες κινήσεις του σώματος, σπασμούς ή και κώμα.
Περίπου το 50% των παιδιών με αυτή την ανεπάρκεια πεθαίνουν στην πρώιμη βρεφική ηλικία. Όσα επιβιώνουν πρέπει να ακολουθούν αυστηρή δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνες και ενδέχεται να παρουσιάσουν αναπτυξιακές καθυστερήσεις και νοητική στέρηση λόγω νευρολογικής βλάβης.
Στην περίπτωση του Κέι Τζέι, τα συμπτώματα εμφανίστηκαν μέσα στις πρώτες 48 ώρες μετά τη γέννησή του. Η γενετική ανάλυση έδειξε ότι τόσο το μητρικό όσο και το πατρικό αντίγραφο του γονιδίου CPS1 ήταν κοντύτερα από το φυσιολογικό, δηλαδή έφεραν μεταλλάξεις που προκαλούν πρόωρο τερματισμό της πρωτεΐνης («truncating»). Η πατρική μετάλλαξη, γνωστή ως Q335X, είχε περιγραφεί σε προηγούμενη περίπτωση ασθένειας.
Οι γιατροί υπέβαλλαν τον Κέι Τζέι σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης για να φιλτράρουν το αίμα του, ενώ στη συνέχεια του χορήγησαν φάρμακο που απορροφά το επιπλέον άζωτο στο αίμα. Παράλληλα, ακολούθησε αυστηρή δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες.
«Λόγω της σοβαρότητας της ασθένειας, ο ασθενής τέθηκε στη λίστα για μεταμόσχευση ήπατος σε ηλικία 5 μηνών», αναφέρει η μελέτη.
Πώς ανέπτυξαν τη θεραπεία οι ερευνητές
Ο Δρ. Μουσουνούρου και η Δρ. Ρεμπέκα Άρενς-Νίκλας, διευθύντρια του προγράμματος γονιδιακής θεραπείας για κληρονομικές μεταβολικές διαταραχές στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας, είχαν αρχίσει να εξερευνούν τη δυνατότητα εξατομικευμένων γονιδιακών θεραπειών βασισμένων στην τεχνική επεξεργασίας γονιδιώματος CRISPR.
Οι δύο θεραπείες με βάση την τεχνολογία CRISPR που έχουν εγκριθεί μέχρι σήμερα ακολουθούν μια προσέγγιση “ενιαίας εφαρμογής” και λειτουργούν απενεργοποιώντας πλήρως ένα συγκεκριμένο γονίδιο. Ωστόσο, σε πολλές γενετικές διαταραχές απαιτείται η αποκατάσταση της λειτουργίας ενός δυσλειτουργικού γονιδίου, και ο τρόπος με τον οποίο το γονίδιο αυτό είναι κατεστραμμένο διαφέρει από ασθενή σε ασθενή. Μία προσέγγιση για την αντιμετώπιση τέτοιων διαταραχών είναι η ανάπτυξη εξατομικευμένων θεραπειών, προσαρμοσμένων στη μοναδική μετάλλαξη κάθε ασθενούς.
Οι δυο ερευνητές εστίασαν σε διαταραχές του κύκλου της ουρίας, όπως η ανεπάρκεια του ενζύμου CPS1. Όταν γεννήθηκε ο Κέι Τζέι, η Δρ. Άρενς-Νίκλας προσέγγισε τους γονείς του — τον Κάιλ και τη Νικόλ Μάλντουον — με την ιδέα να σχεδιάσουν μια εξατομικευμένη γονιδιακή θεραπεία βασισμένη στην έρευνά τους.
Η ομάδα ανέπτυξε γρήγορα μια εξατομικευμένη θεραπεία βασισμένη σε «base editing», μια τεχνική που αλλάζει μόνο ένα γράμμα στον κώδικα του DNA. Η θεραπεία σχεδιάστηκε να διορθώσει τη μετάλλαξη Q335X που είχε ο Κέι Τζέι και ήταν έτοιμη για χρήση μέσα σε έξι μήνες από τη γέννησή του. Το βρέφος έλαβε την πρώτη δόση τον Φεβρουάριο του 2025, σε ηλικία μεταξύ 6 και 7 μηνών, και τις άλλες δυο τον Μάρτιο και τον Απρίλιο.
Οι δόσεις της θεραπείας δεν προκάλεσαν σοβαρές παρενέργειες, και πλέον ο Κέι Τζέι μπορεί να καταναλώνει περισσότερες πρωτεΐνες με ασφάλεια, ενώ λαμβάνει μειωμένη δόση του φαρμάκου που δεσμεύει το άζωτο. Επιπλέον, μπορεί και κάθεται- ένα σημάδι βελτίωσης της κινητικής λειτουργίας που πιθανώς δεν θα ήταν εφικτό χωρίς τη θεραπεία.
«Το να τον βλέπουμε να φτάνει σε ορόσημα σημαντικά για κάθε βρέφος μας εντυπωσιάζει ακόμα περισσότερο, επειδή γνωρίζουμε πόσα είχε να αντιμετωπίσει από την αρχή», είπε η μητέρα του σε δημοσιογράφους σε συνέντευξη Τύπου.
Ο μικρός ασθενής θα παρακολουθείται για μεγάλο χρονικό διάστημα, ώστε να διασφαλιστεί η ευημερία του και να αξιολογηθεί εάν απαιτούνται επιπλέον δόσεις για περαιτέρω βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου, σύμφωνα με τους ερευνητές.
